Il primo insediamento stabile nell'area in cui sorge l'odierna città era abitato da popolazione umbre presenti nella valle del Savio, giunti nel IV secolo a.C. Le tracce del nucleo urbano, adiacente all'attuale piazza Plauto, risalgono alla seconda metà del IV secolo a.C. e consistevano in modeste costruzioni in legno con annessi piccole botteghe artigianali. Fu sottomessa dai Romani nel 266 a.C.,
in seguito a due gravose campagne militari, che le conferirono lo status di civitas foederata (città alleata), concedendo quindi alla città una certa autonomia. In conseguenza a ciò nel 225 a.C., quando i Romani combatterono contro i Galli, i Sassinates, insieme gli Umbri, fornirono all'esercito romano 20.000 soldati. A questo periodo risale la nascita di Tito Maccio Plauto, grande poeta e commediografo. Nei decenni centrali del I secolo a.C. Sassina, divenuta un municipio romano integrato, venne riorganizzata sul piano urbanistico ed architettonico, con la dotazione inoltre di una massiccia cinta muraria. In quel periodo fu molto rilevante la presenza di liberti (schiavi affrancati), che una volta divenuti il ceto imprenditoriale, contribuirono a rinvigorire la città. A rimarcare la sua origine umbra, Sarsina venne inserita in età augustea nella circoscrizione amministrativa della Regio VI Umbria. Durante l'età imperiale, fino al III secolo d.C., lo sviluppo della cittadina crebbe notevolmente, grazie anche ad una solida economia silvo-pastorale e ai suoi rapporti commerciali con il porto di Ravenna. La presenza nei testi sepolcrali di riferimenti alle corporazioni di fabri (artigiani), centonari (fabbricanti di stoffe), dendrophori (carpentieri) e muliones (mulattieri), testimoniano il considerevole volume d'affari raggiunto dalle varie attività. Sarsina subì atroci devastazioni verso la fine del III secolo, forse operate da popolazioni barbariche, come attestano gli evidenti segni di un incendio sui pavimenti di alcune abitazioni, a cui seguì un periodo di declino. Fra il III e il IV secolo a Sarsina fu nominato il primo vescovo, Vicinio, divenuto poi santo e protettore della città. Il periodo compreso tra il 409 e il 470 è segnato da ulteriori incursioni, forse riconducibili ai Visigoti e agli Eruli. Inoltre nella sua chiesa si trova un collare che sembra serva per scacciare satana. Nel 757 Sarsina fu sottomessa all'Esarcato di Ravenna. Nel X secolo si ebbe la costruzione della cattedrale romanica, nucleo della città. Subì poi le diverse dominazioni degli Ordelaffi, dei Malatesta e dei Veneziani, mantenendo però la sua importanza in quanto sede vescovile. Fu quindi oggetto di contesa fra feudatari e Signori, descritta quasi in rovina nel 1371. Dal 1859 all'annessione al Regno d'Italia fece parte dello Stato pontificio. In quell'anno i sarsinati si considerarono parte della Repubblica Romana. Nel 1860 Luca Silvani, nativo di Sarsina, guidò una spedizione di cacciatori (corpo ausiliario) per annettere il Montefeltro al Regno d'Italia. Nel 1944 una rappresaglia nazista procurò alla città ingenti morti e feriti, con l'incendio di numerosi edifici privati e pubblici. A causa di ciò Sarsina è tra le Città decorate al Valor Militare per la Guerra di Liberazione perché è stato insignito della Croce di Guerra al Valor Militare per i sacrifici delle sue popolazioni e per la sua attività nella lotta partigiana durante la seconda guerra mondiale.
